Die Aktivierung von Serotonin-2A-Rezeptoren (5-HT2A) gilt als zentraler Mechanismus für die langanhaltenden antidepressiven Effekte psychedelischer Substanzen wie Psilocybin. Dennoch sind die zugrunde liegenden molekularen und zellulären Prozesse bislang nur unvollständig geklärt. Während frühere präklinische Studien an Mäusen vor allem kurze Zeiträume nach der Gabe eines Psychedelikums untersucht haben, bleiben damit die beim Menschen beobachteten monatelangen Wirkungen unbeachtet.
Forscher konnten in einem Rattenmodell zeigen, dass sowohl Psilocybin als auch der selektive 5-HT2A-Rezeptoragonist 25CN-NBOH die Immobilität im Forced-Swim-Test reduzieren – und zwar über mindestens drei Monate hinweg nach nur einer einzigen Verabreichung. Zwischen den beiden Substanzen zeigten sich keine auffälligen Unterschiede im Verhalten, was darauf hindeutet, dass die Aktivierung des 5-HT2A-Rezeptors allein ausreicht, um langanhaltende Verhaltensänderungen hervorzurufen.
Um die zellulären Grundlagen dieser Effekte zu untersuchen, wurden Neuronen aus dem medialen präfrontalen Kortex (mPFC) mittels Hirnschnitt-Elektrophysiologie analysiert. Dabei zeigten sich auch Monate nach der Behandlung deutliche funktionelle Veränderungen: insbesondere bei exzitatorischen Pyramidenzellen der Schicht 5, deren Ruhemembranpotenzial, Feuerraten und synaptische Erregung signifikant verändert waren.
Mikroskopische Analysen der aufgenommenen Neuronen ergaben jedoch keine Unterschiede in der Synapsendichte oder der Struktur der dendritischen Dornen zwischen Kontroll- und behandelten Tieren. Auch Genexpressionsmessungen verschiedener prä- und postsynaptischer Marker im mPFC zeigten keine gruppenspezifischen Veränderungen.
Insgesamt deuten die Befunde darauf hin, dass bereits eine einzelne Gabe eines Psychedelikums ausreicht, um äußerst langanhaltende Veränderungen im Verhalten und in der neuronalen Funktion hervorzurufen – und zwar hauptsächlich aufgrund anhaltender funktioneller Plastizität, nicht durch strukturelle Umbauprozesse.
Paper: Kramer, H. M., Hibicke, M., Middleton, J., Jaster, A. M., Kristensen, J. L., & Nichols, C. D. (2025). Psychedelics produce enduring behavioral effects and functional plasticity through mechanisms independent of structural plasticity. Neuropsychopharmacology, 1-9.